Araştırmacılar lösemi malign yaşlanma belirlemek ve hedeflemek için yeni bir yol bulmak

Anonim

California Üniversitesi San Diego Tıp Fakültesi ve Moores Kanser Merkezi'nde araştırmacılar, normalde yaşlanan, özellikle problemli bir hastalık olan sekonder akut miyeloid lösemi (sAML) ile ilişkili normal, yaşlanan hematopoietik kök hücreler ve lösemi kök hücreleri arasında ayrım yapan RNA bazlı biyobelirteçler tanımladılar. Kanserle sıkça karşılaşan yaşlı hastalar.

Hücre Kök Hücre'de 25 Ağustos tarihinde yayınlanan bulgular, lösemik nüksü erken tahmin etmenin ve yeni ilaç geliştirme için potansiyel hedefleri belirlemenin yeni bir yolunu önermektedir.

Sekonder AML tipik olarak kronik bir ön-malign hastalığı veya diğer kanserler için tedaviyi takip eder. Sonuç olarak, hastalar genellikle 60 yaşından sonra, daha sonra yaşamlarında teşhis edilmeye eğilimlidir.

"Nispeten düşük sağkalım oranları ve ilerleyen yaşlarından dolayı, bu hastalar kemik iliği nakli gibi saldırgan terapiler için zayıf adaylar olma eğilimindedir, " diyor kıdemli araştırmacı Catriona Jamieson, Tıp Profesörü, Rejeneratif Bölüm şefi UC San Diego Tıp Okulu'nda Tıp ve Moores Kanser Merkezi'nde Kök Hücre Araştırma Programı Direktörü. "Hastalığın ilerlemesini ve nüksetmesini önleyen daha etkili tedaviler için acil bir ihtiyaç var."

Yaşlanma, sAML için anahtar bir risk faktörüdür, çünkü zamanla hematopoietik kök hücreler (diğer tüm kan hücresi tiplerine yol açar) DNA mutasyonları ve DNA talimatlarını RNA ve proteinler gibi harekete geçiren diğer moleküllerde değişiklikler biriktirir.

Jamieson'un ekibi, RNA'nın normal kan kök hücrelerinin yaşlanmasında sAML kök hücrelerine kıyasla nasıl değişebileceğini anlamak istedi. “Benign DNA ayırma modellerine dayanarak benign malign yaşlanmayı ayırt edebilmekle, normal hematopoietik kök hücreleri korurken, selektif olarak lösemi kök hücrelerini hedef alan terapötik stratejiler geliştirebiliriz” dedi.

Jamieson'un laboratuvarında asistanlık yapan bilim adamlarından olan Leslie Crews, proje bilimcisi Larisa Balaian ile ortak yazarlarından biri, ekibin özellikle “RNA ekleme işlemi denen bir işleme baktığını ve bu durumun yabancı RNA'nın parçalarını çıkarmaktan sorumlu olduğunu söyledi. Protein yapmak için talimatlar içerir. Bozulursa, RNA ekleme, hücrelerin kanser yayma kapasitesini artırabilir. "

Hassas genetik sıralama teknolojisini kullanarak, bilim adamları normal, yaşlanan kök hücreleri anormal, malign olanlardan ayıran benzersiz RNA birleştirme varyantları tanımladılar. Crews, “Bu yapıştırma imzaları potansiyel olarak erken yaşlanma veya lösemi belirtileri gösteren ve hastaların tedaviye yanıtlarını izleyen kan kök hücrelerini tespit etmek için klinik biyobelirteçler olarak kullanılabilir” dedi.

Mevcut AML terapileri, hastalık nüksünden sorumlu olan uykuda kalan lösemi kök hücrelerini yok edememektedir. Jamieson, "Bulgularımız, RNA ekleme işleminin ikincil AML için benzersiz bir terapötik güvenlik açığı olduğunu gösteriyor." "RNA-splicing-hedefli tedaviler, lösemi kök hücrelerini temizlemek ve nüksetmeyi önlemek için güçlü ve seçici bir yol olabilir."

Araştırmacılar ayrıca, doğal bir üründen türetilen ve UC San Diego'daki Kimya ve Biyokimya Bölümü profesörlerinden Michael Burkart'ın laboratuvarında geliştirilen küçük bir molekül ek modülatör bileşiğini test ettiler.

Hastadan türetilen hayvan modellerinde, 17S-FD-895 olarak adlandırılan bileşiğin sadece üç dozunun, lösemi kök hücrelerinin kendini yenileme becerisini önemli ölçüde azalttığını bulmuşlardır. Yazarlar, RNA ekleme modülatörlerinin kanser kök hücre aktivitesini inhibe ettiğini gösteren ilk çalışma olduğunu söylüyorlar.

Burkart, "Genetik ve proteomik araçlar küresel birleştirme mekanizmalarını ele alabilmekle birlikte, küçük moleküllü modülatörler ekleme mekanizmasının seçici incelemesine izin veriyor, " dedi. "Bu çalışma, spliceosome'u modüle eden ve sentetik ve tıbbi kimyada 10 yıldan fazla süreyi temsil eden doğal ürünlerin kararlı analoglarını hazırlama kabiliyetimizle sağlandı.

"Bu bulguların, kan yoluyla bulaşan kanserle mücadele için klinik bir aday sunma konusundaki uzun vadeli amacımızı destekleyeceğinden iyimseriz. Ayrıca, bu materyalleri, hastalıkla ilişkili ekleme olaylarının karmaşık ancak önemli mekaniğini incelemek için önemli problar olarak görüyoruz.

Ekipler, RNA yapıştırma hedefli ajanların çeşitli katı tümörlerde aktiviteye sahip olduklarını gösterdiler, bu nedenle bulgular meme ve ilaca dirençli melanom gibi çeşitli kanserler ile ilgili olabilir.