Lisans öğrencisi, agresif beyin kanseri formuna bağlı genleri ortaya çıkarır

Lisans öğrencisi, agresif beyin kanseri formuna bağlı genleri ortaya çıkarır

Anonim

Biyokimya alanında bir lisans araştırmacısı olan Leland Dunwoodie, 2016 ilkbaharında “bazı insani şeyler” üzerine araştırma yapmaya başlamak için PI'sine yaklaştığında, bunun glioblastomaya karışan 22 genin keşfine yol açacağını hayal etmedi, En agresif beyin kanseri türü.

Dunwoodie, “Clemson'a beyin kanseri araştırmalarını düşünmeye gelmedim” dedi. “Üzüm ve diğer bitkilerle bir proje üzerinde çalışıyordum. Dr. (Alex) Feltus'a bazı insani şeyler yapmak istediğimi söyledim ve dedi ki, “ Bu harika - bir organı seç ”. "

Ailesiyle görüştükten sonra - beyni mi, kalbi mi çalışmalı? - Dunwoodie beyne ve özellikle beyin kanserine karar verdi. Van Andel Enstitüsü'nde önceki yaz stajı, kanser araştırmalarına olan ilgisini artırdı.

İki yıl sonra, Oncotarget dergisinde Ocak 2018 tarihli bir yayına hızlı ilerleyen Dunwoodie'nin çalışması, 22 spesifik gen grubu arasında glioblastomaya özgü gen ortak ifadelerini tanımlayan ilk çalışmadır.

Senatör John McCain'i ve ABD Başkan Yardımcısı Joe Biden'in son oğlu olan Beau Biden'i rahatsız eden bir hastalık olarak duyulan haberde, glioblastoma son derece kötü huyludur ve onun öldürücü olmasıyla karakterizedir. Glioblastomlu hastalar, tanıdan sadece 14.6 ay sonra medyan sağkalım süresine sahiptir.

Dunwoodie, "Diğer birçok tümör, hastalık ve karmaşık özellik gibi, glioblastoma çeşitli genetik ve epigenetik faktörler tarafından kontrol edilir." Dedi. "Bu kanserlerin bir ana düzenleyicisi olsaydı, 'Uyuşturucuya gidiyoruz ve her yıl milyonlarca hayatı kurtaracağız' diyeceğiz, ama glioblastomada daha fazla şey oluyor. şu anda tanımlayabiliriz. "

Bununla birlikte, glioblastomun karmaşıklığı, Dunwoodie'nin bir öğrenci olduğu genetik ve biyokimya bölümünde profesör Feltus'un Sistem Genetiği Laboratuvarı'nda araştırma yapmak için uygundur. Sistemin genetiği, laboratuvarın isminden de anlaşılacağı gibi, genler ve düzenleyici yollar gibi biyolojik sistemleri analiz etmek için bilgisayar ve matematik tabanlı yaklaşımları kullanır.

Keşif yapmak için, Dunwoodie önce genomik bilgi için iki çevrimiçi halka açık veritabanından veri topladı: Cancer Genome Atlas (TCGA) ve Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi (NCBI).

TCGA'dan, her biri genetik düzeyde normal hücrelerden tümör hücrelerinin nasıl farklılaştığını gösteren 2.000'den fazla tümör ekspresyon veri seti indirildi. Çok yönlü bir vaka çalışmasının gerçekleştirilmesi için beş farklı tipte tümör, mesane, yumurtalık, tiroid, düşük dereceli glioma ve glioblastoma kanserleri gibi veriler dahil edilmiştir.

Her biri yaklaşık 75.000 gen gösteren 2.000 artı veri kümesi, daha sonra her örnekte her genin ifade düzeyini ölçen bir tablo olan bir gen ifade matrisi (GEM) halinde düzenlenmiştir. Örneğin, TCGA'dan LAPTM5 olarak adlandırılan genlerden biri, kan hücrelerinin oluşumunda rol oynayan bir proteini kodlar. Gen ekspresyon matrisinde, LAPTM5, her tümör tipi boyunca, bir tümör tipinde, bir sayısal sıralama ile gösterilen, bir tümör tipinde aşırı aktif (aşırı eksprese edilmiş) veya az aktif (düşük basınçsız) olup olmadığını ölçmek üzere değerlendirilmiştir. Aynı puanlama işlemi, TCGA verilerindeki beş tümör tipi boyunca kalan 74.999 gen için gerçekleştirildi.

Parkinson hastalığı olan hastalardan alınan normal beyin örnekleri, glioblastoma beyin örnekleri ve beyin örnekleri dahil olmak üzere, NCBI veritabanından 204 veri kümesinden 210, 000 gen içeren ayrı bir GEM, karşılaştırma için bağımsız olarak oluşturulmuştur. Sistem Genetik Laboratuvarı'nda yüksek lisans öğrencisi Poehlman, bu GEM'leri hazırlarken Dunwoodie'ye yardım etti.

Daha sonra Washington State Üniversitesi'nde yardımcı doçent olan Feltus ve eski yüksek lisans öğrencisi Stephen Ficklin tarafından geliştirilen yeni bilgisayar yazılımını kullanan Dunwoodie, daha sonra GEM'leri iki farklı gen ortak-ifade ağına (GCN) çevirebildi. Genlerin birbirleriyle nasıl etkileşime girdiği hakkında bilgi veren veriler.

Bilgi Bağımsız Ağ Yapısı (KINC) olarak bilinen yazılım paketi, araştırmacılar daha önce herhangi bir analiz yapmak zorunda kalmadan genler arasındaki ifade ilişkilerini bulması bakımından yenidir. Bu bilgi-bağımsız yöntem, genetik etkileşimlerin keşfedilmesini engelleyebilecek "laboratuvar protokollerinden veya hücreler arasındaki doğal değişimlerden" kaynaklanan "gürültü" miktarını azaltır.

Dunwoodie, "İki GCN ile, hem Kanser Genomu Atlas ağında hem de NCBI beyin ağında tek bir modülde birlikte ifade edilen 22 gen grubunu bulduk." Dedi. "Sadece iki ağ arasında yaklaşık 70 gen çakıştı ve bunların 22'si aynı modüldeydi - aynı ifade edilmiş genler grubu. Çakışmanın fark edilmesi çok kolaydı."

Birçoğu bağışıklık sisteminde çalışan genlerin, glioblastomayı etkilemek için birbirlerini beslediğini düşünmek cazip gelse de, Dunwoodie bunun tam olarak böyle olmadığını söylüyor.

“Birlikte çalıştıklarını söylemek zordur, çünkü bunlar korelasyonlardır. Yani eğer A kişisi aynı günde sekiz mil koşarsa, B kişisi sekiz mil boyunca çalışırsa, birlikte koştukları anlamına gelmez”. Dunwoodie dedi. “Bu genlerin aynı şekilde düzenlenmesi daha muhtemeldir ve muhtemelen onları şu anda tanımlayamadığımız bazı düzenlemeler vardır.”

Dahası - bu 22 genin, glioblastoma ile kanserli olmayan örnekler arasında kıyaslandığında, glioblastomada, hastalığa özgü bir düzenleyici mekanizma olduğunu gösteren daha güçlü ortak ifade seviyelerine sahip olduğu bulunmuştur. Aynı bulgu, glioblastoma ile 22 gebe bir glioblastomaya özgü aktivite gösteren daha az agresif bir beyin kanseri türü olan düşük dereceli glioma ile karşılaştırılırken ortaya çıkarılmıştır. Çalışmanın diğer dikkate değer bulguları, 22 genin, kanserin belirgin bir alt tipi olan mezenşimal glioblastoma ile daha fazla ilişkili olduğunu ve genler yüksek oranda eksprese edildiğinde, mezenşimal grubundaki hastalar için hayatta kalma süresini azalttığını göstermiştir.

Araştırmada olduğu gibi, bir soruyu cevaplamanın yeni soruların çokluğuyla sonuçlandığı durumlarda, ekibin çalışması glioblastoma patogenezini anlamak için sadece bir adımdır.

Dunwoodie, "22 genin ne yaptığını öğrenmek güzel olurdu, " dedi. "Onlar, çevredeki bağışıklık hücrelerinde mi ifade ediliyorlar? Kanser nedeni midir, yoksa kanserin bir etkisi midir? Kanser kendi ifadelerini yayıyor mu? Bu genler neden orada ortak olarak ifade ediliyorlar ve ne yapıyorlar? cevaplandı.

Dunwoodie - tıp fakültesine doktor bilgilendirici olmak için katılmayı planlayan - Sistem Genetiği Laboratuarı'nda öğrendiği araç ve yöntemlerin onunla uzun süre uğraşacağını söylüyor.

Dunwoodie, "Kanser araştırması ilginçtir, çünkü pek çok harika insanın bu kadar çok şaşırtıcı şeyi var - ama bu sadece kovada bir damla." Dedi. "Benim için gerçek amaç tedavi edilen hastalardır. Yayınlanmış bir makale almak harikadır, ama kimse bunun için hemen tedavi edilmemiştir ve bu nihai hedeftir."